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Carmen Wolke (stellvertretende Projektleitung) - Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie
Uwe Lendeckel (Projektleitung) - Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie

Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie

Das Kolonkarzinom ist geschlechtsunabhängig eine der häufigsten Tumorerkrankungen weltweit und stellt daher eine erhebliche Belastung des Gesundheitssystems dar. Eine wesentliche Limitation vieler derzeit verwendeter chemotherapeutischer Protokolle und damit einer längerfristigen Remission liegt darin, dass sogenannte Tumor-Stammzellen sich der Wirkung der Therapeutika entziehen. Aufgrund ihrer unbegrenzten Fähigkeit zur Selbsterneuerung sind sie ausschlaggebend für die Entstehung, die Progression sowie auch die Metastasierung von Tumoren. Aminopeptidase N (APN/CD13) ist eine membranständige Ectopeptidase, die mit zellulären Funktionen wie der Proliferation, Differenzierung, Invasion, Angiogenese und Immunfunktionen assoziiert ist sowie als Stammzellmarker identifiziert wurde. Eine verstärkte Expression bzw. Aktivität von APN/CD13 wurde für aggressive und schnell-wachsende Tumoren beschrieben und ist beim Kolonkarzinom mit einer verminderten Überlebenszeit assoziiert. Vorarbeiten der Antragsteller weisen auf eine bislang ungeklärte therapeutisch relevante Funktion und Interaktion von APN/CD13 mit dem Protease-aktivierten Rezeptor-2 (PAR2) beim Kolonkarzinom hin. PAR2 gehört zu einer Familie G-Protein-gekoppelter Rezeptoren, die durch Proteasen wie den aktivierten Gerinnungsfaktor-X oder durch Trypsin aktiviert werden können. Neben (patho)physiologischen Funktionen in Gefäßbiologie, Entzündung und Blutstillung, wurde – auch in Vorarbeiten der Antragsteller - für PAR2 eine wachstumsfördernde Wirkung im Kolonkarzinom nachgewiesen. In dem vorliegenden Antrag soll daher untersucht werden, inwieweit APN/CD13, PAR2 und deren Interaktion i) in genetischen Modellen (APN-, PAR2- und APN/PAR2-Defizienz) und ii) bei pharmakologischer Hemmung von APN/CD13 das Wachstum des Kolonkarzinoms in vivo reduzieren und iii) Anzahl und Phänotyp der Tumor-Stammzellen regulieren und iv) sollen verantwortliche molekulare Mechanismen und Signalwege identifiziert werden. Der Antrag zielt konsequent auf die Etablierung der pharmakologischen Modulation von APN/CD13 und PAR2 als therapeutische Option für die Behandlung des Kolonkarzinoms ab. Entsprechend ist ein beträchtlicher Nutzen für den einzelnen Patienten, aber auch für das gesundheitsökonomische System zu erwarten.