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Uwe Lendeckel (Projektleitung) - Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie

Institut für Medizinische Biochemie und Molekularbiologie

Der für den Typ I Diabetes (T1DM) charakteristische absolute Insulinmangel als auch der relative Mangel bei T2DM weckten großes Interesse am Verständnis von Mechanismen und Prozessen, welche die pankreatische Beta-Zell(BZ)-Masse kontrollieren. Jüngste Daten zeigen, dass die BZ-Masse durch die Integration verschiedener Effekte bestimmt wird, darunter Neogenese von Inseln, Proliferation / Hyperplasie existierender BZ sowie fein-regulierte Balance zwischen BZ-Reifung/Differenzierung und Apoptose. BZ können anhand der Expression unterschiedlicher Marker-Gene bzw. Oberflächenantigene in mehrere Subpopulationen unterteilt werden. Angiotensin (Ang)-(1-7), durch ACE2 aus Ang II gebildet, wirkt oft dessen negativen Effekten via Interaktion mit seinen beiden Rezeptoren, Mas und MrgD, entgegen. Wir zeigten eine drastisch eingeschränkte basale u. stimulierte Insulinsekretion isolierter Inseln Mas-defizienter Tiere sowie eine starke Steigerung der Insulinsekretion durch Ang(1-7). Dies impliziert eine regulatorische Rolle der Ang(1-7)-Mas Achse für die BZ-Funktion. Wir entdeckten, dass Ang(1-7) in einem T1DM-Modell nicht nur die Blutglukosewerte reduzieren, sondern auch die pankreatische BZ-Volumenfraktion (Insulin-positive Zellfraktion) signifikant erhöht. Die im Projekt geplanten Experimente sollen zeigen, dass Ang(1-7) und/oder verwandte Agonisten eine neue und viel versprechende Strategie zur Behandlung des DM darstellen, indem sie neben der Verbesserung der peripheren Insulinresistenz auch die BZ-Funktion, namentlich die adäquate Glukose-stimulierte Insulin-Sekretion, wieder herstellen kann, u.a. durch stimulierte Regeneration funktionsfähiger BZ. Dazu sollen die Ang(1-7)-abhängigen Effekte auf die Anzahl und Größe Langerhans‘scher Inseln bzw. der BZ in einem präklinischen Modell („multi-low dose“ STZ-Modell) aufgedeckt und die vermittelnden Rezeptoren identifiziert werden. In in vitro-Experimenten sollen die Mechanismen aufgeklärt werden, über welche Ang(1-7) distinkte BZ-Subpopulationen („beta cell heterogeneity“) beeinflusst und die Regulation von Genexpressionprofilen in diesen Subpopulationen untersucht werden. Der Beitrag invadierender Stamm-/Progenitor-Zellen auf die Ang(1-7)-abhängigen Veränderungen von BZ-Quantität und Insel-Subpopulationsprofil wird erforscht. Zum Schluß wird die Bedeutung der identifizierten Mechanismen unter pathophysiologischen Konditionen in einem spontanen präklinischen Modell des T1DM („non-obese diabetic“ (NOD) Maus) getestet. Der Antrag zielt konsequent auf die Etablierung von Ang(1-7) und neuer nichtpeptidischer kleiner Moleküle als therapeutische Option bei DM ab. Die Experimente sollen die der Proliferation von Beta-Zellen und der Regeneration von pankreatischen Inseln zugrunde liegenden Mechanismen identifizieren und die Brücke zu einem schnell umsetzbaren translationalen Ansatz schlagen. Entsprechend ist ein beträchtlicher Nutzen für den einzelnen Patienten, aber auch für das gesundheitsökonomische System zu erwarten.